Toxicodinâmica
Referências:
1. Chunhua C, Chunhua X, Megumi S, Renyu L, Kappa Opioid Receptor Agonist and Brain Ischemia, Translational Perioperative and Pain Medicine, 1:2 (2014), 27-34
2. Vortherms TA, Mosier PD, Westkaemper RB, Roth BL, Differential Helical Orientations among Related G Protein-coupled Receptors Provide a Novel Mechanism for Selectivity, The Journal of Biological Chemistry 282:5 (2007), 3146-3156
3. Vortherms TA, Roth BL, Salvinorin A: from natural products to human therapeutics, Molecular Interventions 6:5 (2006), 259-267
Contrariamente aos agonistas seletivos do KOR, a salvinorina A não tem afinidade para os seguintes recetores:
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recetores acoplados à proteína G (incluíndo recetores mu e delta opióides);
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recetores da serotonina 5-HT2A.
Por isso mesmo, a salvinorina A é farmacológica e quimicamente única neste aspeto e é o primeiro agonista natural seletivo do KOR não nitrogenado e o único alucinogénio não alcalóide.
Dado que ela não possui o grupo amina presente nos outros ligandos, a sua estabilização no recetor não se faz por interações iónicas mas sim por interações hidrofóbicas e pontes de hidrogénio, através dos seguintes resíduos:
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Gln 115 e Tyr 119 no fragmento TM2 do KOR
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Tyr 313 e Tyr 320 no fragmento TM7 do KOR
Toxicodinâmica [2]
Fig. 1. Conformação da salvinorina A no local de ligação dos recetores kappa. [3]
Estudos farmacológicos in vivo e in vitro têm mostrado que a salvinorina A atua como um agonista alostérico do recetor kappa opióide (KOR).
Os recetores kappa fazem parte dos recetores opióides e encontram-se localizados por todo o sistema nervoso central, nomeadamente no cérebro (hipotálamo, substância cinzenta central e claustro), medúla espinal e neurónios sensoriais.
Possuem várias funções, como o processo de nocicepção, resposta ao stress, controlo da respiração, regulação endócrina e regulação do estado de espírito.
Ao contrário dos recetores mu opióides, os kappa não causam euforia nem adição.